Karena sangat ingin berteman, Willard yang terkekang berteman dengan sekelompok tikus yang menghuni rumah besar mendiang ayahnya yang sudah rusak. Pada makhluk-makhluk berbulu ini, Willard menemukan perlindungan sementara dari penyiksaan sehari-hari yang dilakukan oleh ibunya yang terbaring di tempat tidur dan rekan lama ayahnya, Frank. Tak lama kemudian menjadi jelas bahwa kawanan tikus itu siap dan bersedia untuk melakukan balas dendam yang kejam dan mematikan kepada siapa pun yang berani menindas tuan baru mereka yang sensitif.