Puppy Mayhem mengubah kehidupan pasangan pengantin baru anjing chihuahua, Papi dan Chloe, menjadi jungkir balik ketika anak-anak anjing mereka yang nakal dan suka main-main menghadapi berbagai tantangan. Namun, ketika pemilik manusia mereka mendapat masalah, anak-anak anjing kecil itu tidak akan berhenti untuk menyelamatkan mereka – karena dalam masa senang maupun susah, keluarga akan selalu bersatu. Jadi, Papi, Chloe, dan anak-anak anjing itu memulai petualangan heroik, membuktikan sekali lagi bahwa pahlawan besar hadir dalam kemasan kecil.