Setelah kehilangan istrinya tujuh tahun sebelumnya, dr. John Dolittle yang eksentrik, dokter dan dokter hewan terkenal di Inggris pada masa pemerintahan Ratu Victoria, mengasingkan diri di balik tembok tinggi Dolittle Manor dengan hanya ditemani oleh kebun binatangnya yang berisi hewan-hewan eksotis. Namun, ketika ratu muda itu jatuh sakit parah, Dolittle yang enggan terpaksa berlayar dalam petualangan epik ke pulau mistis untuk mencari obatnya, mendapatkan kembali kecerdasan dan keberaniannya saat ia bertemu dengan musuh lama dan menemukan makhluk-makhluk menakjubkan.